Strategie terapeutiche per COVID

Jul 11, 2023

Nature Reviews Drug Discovery volume 22, pagine 449–475 (2023)Citare questo articolo

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La pandemia della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) ha stimolato enormi sforzi per sviluppare strategie terapeutiche mirate alla sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) e/o alle proteine ​​umane per controllare l’infezione virale, comprendendo centinaia di potenziali farmaci e migliaia dei pazienti negli studi clinici. Finora, alcuni farmaci antivirali a piccole molecole (nirmatrelvir-ritonavir, remdesivir e molnupiravir) e 11 anticorpi monoclonali sono stati commercializzati per il trattamento di COVID-19, la maggior parte dei quali richiede la somministrazione entro 10 giorni dalla comparsa dei sintomi. Inoltre, i pazienti ospedalizzati con COVID-19 grave o critico possono trarre beneficio dal trattamento con farmaci immunomodulatori precedentemente approvati, inclusi glucocorticoidi come il desametasone, antagonisti delle citochine come tocilizumab e inibitori della Janus chinasi come baricitinib. Qui riassumiamo i progressi compiuti nella scoperta di farmaci per il COVID-19, sulla base dei risultati accumulati dall’inizio della pandemia e di un elenco completo di inibitori clinici e preclinici con attività anti-coronavirus. Discutiamo anche le lezioni apprese dal COVID-19 e da altre malattie infettive per quanto riguarda le strategie di riutilizzo dei farmaci, gli obiettivi farmacologici pan-coronavirus, i test in vitro e i modelli animali e la progettazione di sperimentazioni su piattaforme per lo sviluppo di terapie per affrontare il COVID-19, a lungo termine. COVID e coronavirus patogeni nelle future epidemie.

Essendo l’agente eziologico della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) è il settimo coronavirus noto per essersi trasmesso da altri ospiti come pipistrelli e roditori all’uomo1. Dalla sua scoperta nel dicembre 2019 (rif. 2), SARS-CoV-2 ha causato più di 6,8 milioni di morti in tutto il mondo (vedi Link correlati), rendendolo uno dei virus più mortali della storia umana.

L’impatto della pandemia di COVID-19 si è riflesso negli ampi sforzi volti a sviluppare strategie di prevenzione e trattamento. Finora, questi sforzi hanno portato alla realizzazione di numerosi vaccini di successo in un arco di tempo eccezionalmente rapido3,4, nonché alla valutazione di un’ampia gamma di potenziali trattamenti negli studi clinici, alcuni dei quali hanno anche raggiunto il mercato (Tabella 1). Sulla base delle lezioni apprese da sessant’anni di scoperta di farmaci antivirali5,6,7,8, si possono prendere in considerazione due tipi di agenti anti-SARS-CoV-2. Il primo tipo prende di mira le proteine ​​virali (principalmente enzimi virali) per bloccare il ciclo di vita virale, che può avere un’elevata selettività se i bersagli non hanno omologhi umani, ma presentano il rischio potenziale di resistenza ai farmaci a causa di varianti emergenti5. Il secondo tipo prende di mira le proteine ​​ospiti coinvolte nel ciclo di vita virale (come i recettori coinvolti nell’ingresso virale9,10), che possono esibire attività antivirali ad ampio spettro, ma con un basso grado di selettività e profili di sicurezza potenzialmente scarsi6,7. Inoltre, gli agenti che prendono di mira le proteine ​​umane, come i modulatori del sistema immunitario, possono essere importanti per affrontare le risposte dannose dell'ospite alle infezioni virali, come la “tempesta di citochine” e la trombosi11.

Gli sforzi per sviluppare farmaci contro il COVID-19 sono stati ampiamente esaminati durante la pandemia12,13,14,15,16, sebbene sia stato difficile che tali revisioni rimanessero tempestive a lungo dato il ritmo eccezionale con cui sono stati riportati i nuovi risultati. Ora, con le prove accumulate negli ultimi 3 anni, c’è l’opportunità di riassumere i progressi in generale, considerare le esigenze e le sfide rimanenti e riflettere sulle lezioni apprese. Qui forniamo una panoramica completa degli agenti mirati al virus e all’ospite contro SARS-CoV-2, sulla base di una ricerca approfondita che identifica più di 700 agenti che sono stati segnalati con attività anti-SARS-CoV-2 in fase preclinica e/o o studi clinici (Tabelle Supplementari 1–3). Vengono evidenziati i risultati clinici relativi agli immunomodulatori e agli anticoagulanti. Discutiamo anche argomenti generali nella scoperta e nello sviluppo di tali agenti, compresi i punti di forza e i limiti del riutilizzo dei farmaci, modelli di malattia adatti e strategie di sperimentazione clinica. A causa delle limitazioni di spazio, i lettori sono incoraggiati a consultare altre recensioni sui vaccini SARS-CoV-24,17, diagnostica18,19, biologia e patogenesi20,21, sindrome acuta e post-acuta22,23, immunologia e infiammazione24,25, strutture proteiche e funzioni26,27, varianti emergenti28,29 e farmaci antivirali contro altri coronavirus30,31.